癌症作为全球主要的公共卫生挑战之一，其复杂性和异质性给治疗带来了巨大的困难。近年来，肿瘤生物物理学的兴起为癌症研究提供了新的视角。通过深入探讨肿瘤细胞与微环境之间的生物物理相互作用，科学家们逐渐揭示了机械信号传导在肿瘤生长、侵袭和转移中的关键作用。本文将综述肿瘤生物物理学的最新进展，重点探讨从单个机械敏感分子到机械医学的多尺度研究，以及这些发现如何为癌症的诊断和治疗提供新的策略。
背景知识
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肿瘤微环境的生物物理学特性：肿瘤细胞和基质细胞（如成纤维细胞）不仅改变自身的细胞骨架和物理特性，还重塑微环境，导致异常的物理特性。这些改变的机械特性（mechano-omics）影响肿瘤细胞的机械信号传导（mechanotransduction），激活肿瘤信号通路，促进肿瘤进展。
机械信号传导的重要性：机械信号传导是细胞感知和响应外部机械刺激的过程，对肿瘤细胞的增殖、迁移和侵袭等行为有重要影响。
研究方法
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多尺度力学研究：文章讨论了从分子、细胞到组织水平的力学研究方法，包括单分子力学、细胞力学和组织力学的测量技术。
功能交叉分析：研究了机械信号传导与肿瘤信号通路之间的功能交叉，以及这些交叉如何影响肿瘤的恶性进展
实验和关键结论
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- 肿瘤组织的力学特性：
- 硬度增加：许多类型的肿瘤组织比正常组织更硬，例如人类乳腺肿瘤的硬度是正常组织的5倍，这种硬度增加与肿瘤的恶性程度正相关。
- 力学异质性：肿瘤组织内部的硬度分布不均，例如乳腺肿瘤的边缘比核心区域更硬。
- 粘弹性：肿瘤组织的粘弹性特性与正常组织不同，例如在磁共振弹性成像（MRE）中，肿瘤组织表现出更高的流动性。
图1:原发性肿瘤的生物物理改变
- 肿瘤细胞的力学特性：
- 细胞硬度降低：大多数肿瘤细胞比正常细胞更软，例如肺癌、乳腺癌和胰腺癌细胞的硬度显著低于正常细胞。
- 收缩力增加：肿瘤细胞通常表现出更高的收缩力，这与它们的侵袭性和迁移能力有关。
- 细胞粘附性降低：肿瘤细胞的细胞间粘附性降低，这有助于它们从原发肿瘤脱离并进行转移。
图2:正常组织/细胞与肿瘤组织/细胞或不同恶性水平肿瘤的力学性能比较。
- 机械信号传导与肿瘤进展：
- 整合素（Integrin）：整合素是肿瘤细胞感知基质硬度的关键机械感受器，它们通过激活下游信号通路（如FAK、PI3K和ERK）促进肿瘤细胞的增殖和侵袭。
- 钙通道（Piezo1/2）：这些离子通道在机械刺激下激活，导致钙离子内流，进而激活下游信号通路，促进肿瘤细胞的增殖和侵袭。
- YAP/TAZ信号通路：YAP和TAZ是机械信号传导的关键蛋白，它们在细胞核中积累并激活下游基因表达，促进肿瘤细胞的增殖和抗药性。图3:机械传感器和机械敏感蛋白对肿瘤进展具有致癌和(或)抑制肿瘤的作用
未来方向和潜在应用
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- 机械医学（Mechano-medicine）：文章提出了利用肿瘤的力学特性进行诊断和治疗的潜力，例如通过改变肿瘤组织的硬度或利用机械信号传导抑制肿瘤进展。
- 新型治疗策略：针对肿瘤细胞的力学特性，开发新的治疗策略，如通过增加肿瘤细胞的硬度来抑制其侵袭性，或利用机械刺激激活肿瘤细胞的凋亡途径。
- 多尺度工具的发展：开发新的生物物理工具，以更精确地测量和操纵肿瘤细胞和组织的力学特性，为肿瘤研究和治疗提供新的视角。
图4:生物物理工具,用于在分子、细胞和组织尺度上定量测量、成像和操纵生活系统的机械特性。
