出品 | 虎嗅科技医疗组
作者 | 陈广晶
编辑 | 苗正卿
头图 |视觉中国
HPV疫苗卷到失去理智了？
就在前不久，“话题王”HPV九价疫苗又冲上了舆论的高地，因为开发男性适应症。这也让HPV疫苗的竞争白热化趋势和国产后来者的窘境一览无余。
万泰生物11月19日宣布其在研HPV九价疫苗拿到了中国国家药监局的批件，获准进入临床。因为这家公司是前中国首富钟睒睒投资的企业，事件引起了更多的关注。
实际上，在此之前，本土企业康乐卫士、博唯生物，以及跨国药企默沙东，早就瞄准了男性适应症开发，其中默沙东的男款九价苗早在去年8月份就进入了上市冲刺阶段，另外两家进入了三期临床试验阶段。
也就是说，在万泰生物顶着首富光环把男款HPV九价疫苗推到公众面前之时，这一赛道的其他玩家早就摩拳擦掌准备上场缠斗了。
在女款九价苗市场增长疲态尽显时，男性群体俨然成为HPV九价苗续写财富神话的关键一笔了。统计数据显示，中国有适龄男性（9到45岁）3.44亿人，按照每人接种两剂计算，有6.88亿剂疫苗的市场空间，以全球平均的5%完全接种水平计算，也有近450亿元的市场规模。
而同期，随着存量市场逐渐填满，中国女性HPV疫苗市场空间正在快速缩小。弗若斯特沙利文数据显示，到2030年，中国HPV疫苗市场规模将达到690亿元，到2022年开发了340亿元以上，结合国内增长进入瓶颈等现实，业界推算剩余空间可能不到300亿元了。
一边是玩家激增，另一边是女性接种者市场见顶，此时成功开发男性市场，对于HPV疫苗来说，无疑是柳暗花明又一村了。
只不过，中国男性的消费力一直垫底，他们勉强可以跟宠物狗一决高下，真能成就HPV疫苗的下一轮增长吗？
过去近20年里，中国的HPV疫苗市场不断扩大，每年增长幅度都在17%以上，是中国最热的研发赛道之一。博沃生物创始人兼CEO吴克博士告诉虎嗅，早在2006年首个HPV疫苗上市之初，HPV疫苗就因为可以预防癌症而引起了各界的高度关注，很多企业开始布局。后来随着疫苗销售额的快速提升，更多企业看到了商机，使得这个赛道越来越卷。
默沙东的佳达修系列（包括四价苗和九价苗）的全球年销售额，到2023年已接近89亿美元，是除了新冠疫苗以外，最畅销的疫苗。
如今这样的好日子似乎走到了尾声。从市场情况看，国产HPV九价苗上市还差临门一脚，但是市场已经呈现出了疲态。
从智飞生物公开的数据和业绩表现看，今年1至6月，佳达修4的批签发量已经下滑了92.56%；佳达修9还在增长，但是增幅只有去年同期的五分之一了。在8月份的一次电话会上，默沙东首席财务官也坦陈，佳达修在中国的分销量大幅减少，库存高于正常。
佳达修9的增长中，还有一部分是向下冲击了HPV二价苗的市场，给本土疫苗一记重击——2024年1月，默沙东宣布该产品已获准用于9到14岁女孩，万泰生物三季度报显示，相关收入下滑了60%以上；沃森生物的产品价格也给出了27.5元/支的新低。
某种程度上，国产HPV九价苗还没有真正下场竞争，整个市场似乎都要被进口疫苗吞没了。但，这并非HPV疫苗的穷途末路。从全人类对抗HPV病毒，以及由此引发的癌症等恶性疾病的角度看，在未来，从新产品开发到市场竞争，都还有很多值得挖掘的潜力，有很多值得讨论和重视的问题。
也许从下一个20年往回看，开发男款疫苗，反而是最微不足道的一笔了。
来自：《中国初级保健》
女孩的HPV焦虑没消失，男性HPV焦虑也来了
到了2024年，“阳了”仍然是女孩们闻之色变的词。
“我感觉天都塌了。”很多查出高危型HPV阳性的女孩第一反应都是这句话。
经过多年的科普、教育，越来越多人了解到，HPV是宫颈癌的致病元凶。但是，也让很多人误认为HPV感染就是得了宫颈癌。
虽然有医学教育背景、从事互联网医疗相关行业多年，大年在2019年的体检中查出HPV阳性后，也一度陷入焦虑中。“满脑子都是宫颈癌”，担心会死的想法至少在她脑子里盘旋了两天。不过，很快，她就通过咨询医生、查资料等方式了解了HPV病毒的情况，并最终转阴了。
“最好还是不要过分重视它！”2023年确定HPV病毒转阴以后，大年在创办的小红书账号“大年的备忘录”上，分享了自己转阴的经历，以及HPV的基础知识。她一遍一遍提醒“阳了”的女孩们，要健康饮食、早睡早起、锻炼身体，不要过度焦虑。
这些视频为大年收获了大量粉丝，她们给大年发私信、发病历，想知道怎么才能转阴。“最大的问题还是心态问题。”大年耐心回复粉丝们的提问，希望可以给予她们正确引导和精神上的安抚。后来提问的人太多，大年干脆建了个粉丝群，提供平台让大家抱团取暖。这个群的规模很快超过了300人。
而被HPV阴霾笼罩的不只是女孩。
HPV病毒传播非常广泛，几乎媲美感冒病毒。一项海外调查显示，育龄女性中（一般的15到49岁）在首次性生活后，女性感染HPV病毒的几率就达到20%，一生中感染的几率可达80%。
男性感染HPV的比例高达45%，远高于女性，且其中约四分之一是高危型——以全球21.82亿适龄男性（9到45岁）计算，也涉及2.5亿人。
而且HPV病毒对男性并非绝对无害。“HPV是男女通杀的。”吴克博士告诉虎嗅，男性群体近100%鳞状细胞肛门癌与HPV感染相关，同时，HPV感染还可能导致阴茎癌、口腔癌等。
有报告显示，全球口咽癌发病率都在走高，特别是北欧、北美，口咽癌在男性中的发病率（8/10万）已明显高于女性（2.5/10万）。研究者认为，这也与口腔HPV感染相关。
除此以外，男性感染HPV还可能导致生育力下降。一项前瞻性队列研究发现，226对拟接受辅助生殖助孕治疗的夫妇中，女性排除不孕症问题，有23.9%的男性精液HPV阳性。还有研究者认为，男性精液HPV阳性可能与流产、胎膜早破有关。
从各大社交平台看，相比女士们，男士们公开求助的情况很少，关于男性感染者治疗经历分享内容，也主要与备孕相关，且是由伴侣分享的。
随着男款HPV疫苗上市，以及新知识的普及，男士们是否也会加入为HPV焦虑的行列？
提高认知是关键
HPV确实是一个烫手的“山芋”。
HPV，全称是人乳头瘤病毒——这个古怪的名字来自其感染人体皮肤后所形成“病灶”的形状。
从病毒学角度看，它是一种小型环状双链DNA病毒，有8000个碱基对，科学家按照功能将其分为非编码区、早期编码区（ER）和晚期编码区（LR），呈二十面体结构。作为嗜黏膜和皮肤上皮细胞的病毒，宫颈、阴茎、口腔等正是HPV非常青睐的驻扎地。
这种病毒主要通过性接触传播，也可以通过微伤口进入到细胞中。在感染人体初期，它只是微量复制，躲过人体免疫系统的监察，此后，借助人体组织更新的机制来完成自身生命周期。可以说，是非常难缠、狡猾的敌人。
“人乳头瘤病毒（HPV）是慢性感染的中度致病性的病毒。”病毒学专家常荣山告诉虎嗅，而此前把全世界搅得天翻地覆的新冠病毒只是“急性感染的弱致病性病毒”。
而且这种病毒是已经明确的致癌病毒——癌症中有约20%是由其感染引起的，其他确认致癌的病毒还有：乙肝病毒，EB（又称“人类疱疹病毒4型”）、CMV（巨细胞病毒）等，目前只有HPV开发出了疫苗，其他致癌病毒，在现有科学技术下，还开发不出有效的防癌疫苗。定期筛查，接种疫苗就可以减少宫颈癌等造成的死亡。
而且HPV病毒很难清除。
HPV感染，暂时还没有特效药，何时转阴也不以人的意志为转移。虽说，80%的感染者，都会在1到2年内靠自身免疫力自动清除，但是过程也是非常难熬的。习惯了通过吃药、手术等手段快速解决病痛的女孩们，信偏方、买“神药”，要求“过度治疗”，还信起了玄学，最后都是破财，又徒增健康风险。
“什么转阴的胶囊、凝胶，局部免疫力提升的药，全是智商税！”大年告诉虎嗅，很多女孩轻信了商家的虚假宣传，被骗花掉了五六万元。
在医院，临床医生也陷入了两难的境地，为了安抚患者，有时候不得不配合开药。诸如干扰素等正规药物，也早有妇产科专家反复强调，其作用主要是“降低病毒的载量”，防止病毒数量越来越多。“我理解是可以保证局部病毒不扩散，但是不能根除病毒。”大年向虎嗅解释说。
大年还收到粉丝私信，问“光动力”等疗法的情况。为此，大年特意咨询了医生，也借此了解到，光动力疗法不仅价格高、全自费，而且安全有效性也有待更多验证。即便是出现癌前病变（如：CIN1/2/3级，以不良细胞数量计算），确实需要做手术，目的也是清除病灶，不能保证清除病毒。
而造成普遍焦虑的原因，大年认为，与性教育的缺失和大众对HPV认知不足等有关。
大年在与粉丝交流中发现，感染者中很多还是学生，不乏“00后”，她们根本不知道HPV是怎么回事，既没有钱，也不敢向父母求助，常常陷入害怕、无助、病急乱投医的状态中。
原国家卫计委发布的《中国家庭发展报告2015》显示，中国青少年首次性行为的平均年龄为15.9岁。这意味着，很多人与HPV短兵相接时还是孩子。
大年向虎嗅指出，HPV阳性并不是“病”而只是一种“病毒感染的状态”，如果没有病变，都不需要治疗。改善生活方式、提高免疫力，耐心等自身免疫力清除病毒即可。也有不少感染者在大年的精神支持下转阴了，她们将转阴的经历写成“小作文”交给大年，希望鼓励更多人。
在这些“小作文”中，有粉丝提到，心态焦虑的时候，买了很多药（硒片、凝胶），都没有用，心态好了，反而什么都没做就“阴了”。她写道：“要心态好，不要被HPV吓到，一年一查没那么容易转癌。”
如果说HPV是狡猾的狐狸，女孩和男孩们要想当好猎人，不仅要有“认知”这把猎枪，还必须有足够的信心和耐心才行。
HPV感染与宫颈癌关系示意图。
来自：《中国新药杂志》
保护力度还远远不够
与九价苗疯抢近10年形成反差的是，中国的HPV疫苗防护屏障还没构建起来。
“对于癌症疫苗来说，接种率要达到90%以上才能形成免疫屏障。”常荣山告诉虎嗅。
但，据今年年初国家疾控局卫生免疫司免疫规划处处长陈朝公开的信息，截至2023年，中国HPV疫苗的接种总量约5800万剂，覆盖范围不到适龄人群（9到45岁人群，超过3亿人）的20%。另有统计数据显示，在宫颈癌高发的35到64岁人群，宫颈癌筛查覆盖率只有22.6%。
在这种情况下，中国女性的HPV阳性率和宫颈癌的发病率都还是居高不下。
12月2日发布的《美年健康2023年度健康体检大数据蓝皮书》显示，全国除港澳台以外的31个省、自治区和直辖市260多万个做HPV检测的女性群体中，HPV感染的标化检出率达到11.2%，总数超过28万人。其中，63%属于高危型病毒感染。
今年10月18日的新闻发布会上，国家卫生健康委妇幼司司长沈海屏直言，中国女性感染HPV风险增加，宫颈癌发病风险也在上升，并且呈现年轻化趋势。
根据《1990-2019 年中国女性“ 两癌” 疾病负担变化趋势及预测分析》一文中横跨30年的研究，从1990年到2019年，中国宫颈癌的发病率增长了一倍以上，在中国癌症中是增长最快的。
1990年到2010年中国女性宫颈癌发病情况（1/10万）（节选）
来自：《中国卫生统计》
有模型测算结果显示，如果不加干涉，到2050年，中国宫颈癌的新发病例数或将增长到187000人，高于亚洲其他国家。
多名研究者也都曾直言，现在HPV感染和宫颈癌发病率都还很高的原因，与健康教育不够有关，筛查力度有待提高，以及HPV疫苗接种率低有关。
HPV疫苗在中国的接种还不到15年，接种率还比较低，无法观测到HPV疫苗在预防宫颈癌的真实世界数据，常荣山建议，将更多人纳入到国家免疫接种计划（可理解为免费接种的疫苗——虎嗅注）中。
他认为，当下部分城市或者省份将9至14周岁女性群体纳入是非常可取的，这样的免疫策略还应该扩大。英国、日本等发达国家免费疫苗接种计划中，也给14到18岁的女性免费接种HPV疫苗，这是值得借鉴的。
可以看到，英国于2008年，将HPV疫苗纳入12到13岁女孩的HPV免疫接种计划（针对18岁以下女孩补充接种），此后，其HPV感染和宫颈癌发病情况都有所改善。
英格兰一项覆盖2007年10月2009年1月的宫颈癌筛查样本显示，所有年龄段女性中，高危型HPV感染率是15.7%，16/18型只有5.1%。研究者认为，接种16、18型HPV疫苗，可能会预防英国3%到4%的宫颈癌。
而男性接种疫苗，除了有助于实现全球消灭宫颈癌的目标，对于HPV引发的，新进高发的口咽癌等恶性疾病的防治，也有积极意义，可以将疫苗防护这一环扣得更实。
不过，需要注意的是，HPV阳性也并非唯一的致癌条件。
已有研究认为，HPV与人体细胞整合，是癌变的重要一步，但是对病毒来说，这是“失败的进化”，因为一旦与人体细胞整合，它的复制和传播都会受阻。癌变也不是病毒想要的，往往与多种辅助因素刺激有关，如：吸烟、微生物群，以及合并感染其他病原体等。
研究者发现，宿主吸烟会导致病毒DNA损伤，进而导致黏膜中的诱变剂积累，如果是女性就会出现宫颈上皮完整性和局部免疫受损的情况；而精神压力和其他病原体感染等，则会导致微环境中的细胞压力增加，最终促成HPV整合。
因此，在疫苗之外，良好的卫生习惯、健康的生活方式也是必要的。
HPV疫苗武器库需要升级了
当前产品的“天花板”，是20多年前科学研究发现的上限，根本不是HPV预防能力的上限。
“HPV疫苗的二价、四价、九价疫苗上市18年，在中国也销售了近10年，它们很可能已经过时了。”吴克向虎嗅表示。
《中国预防医学杂志》今年6月刊发的一项调查显示，受访的5892名女性中，有820人阳性。在阳性人群中，212人感染了52型，88人感染58型。现有HPV疫苗主要针对亚型16型、18型的排名分别在第三位和第九位。属于黏膜高危、排名靠前的53型、39型，还在裸奔，并未被疫苗覆盖。
吴克向虎嗅指出，这至少说明真实世界，相比10年前已经发生了变化。开发新疫苗迫在眉睫了。
如前所述，HPV病毒的基因中，有E区和L区之分，E区主要在复制早期发挥作用，与癌变过程相关，而L区则在晚期发挥作用，具体而言，由其产生的L1蛋白和L2蛋白组成的病毒衣壳，在病毒总重量中占90%，在病毒复制晚期，它们会完成组装并将病毒颗粒从细胞里释放出去。
研究发现，即便没有遗传物质，单有病毒衣壳就可以引起人体的免疫反应，这也是HPV疫苗开发的基础。后来这种能够自行组装，并激发机体免疫反应、不含病毒遗传物质的蛋白纳米颗粒，被称为VLPs（病毒样颗粒），不仅用于疫苗开发，也用于药物研发。
其实，相比之下，L2蛋白更加保守，不会因亚型不同而改变，但是它在人体中能够激发的抗体太少；L1蛋白可以激发更多抗体，但是，抗体只能对抗一种亚型的病毒，不能交叉保护。
现有疫苗就是围绕L1蛋白开发的，要想对更多亚型有保护力，就得像“搭积木”一样，叠加不同的L1蛋白，将其按照一定比例混合起来。这也是为什么现在的HPV疫苗，都有不同“价”的原因。
可以看到，在2006年，默沙东推出全球首个HPV疫苗，也就是四价的佳达修；第二年（2007年）GSK的二价苗希瑞适上市，2014年，默沙东的九价疫苗上市。此外，印度血清研究所也有四价疫苗（Cervavac）；国内获批的主要是二价疫苗，包括：万泰生物的馨可宁和沃森生物的沃泽惠。
这些疫苗，都还没跳出16、18、6、11、31、33、45、52、58，9个型别之外。而HPV有200多个亚型，高危型加上可能高危型就有27个。加上主要流行亚型变化，业界已经开始叠加更多“积木”了。
国内除了万泰生物、康乐卫士、瑞科生物等至少5家企业的九价苗进入三期试验，同时，国药中生、诺宁生物/神州细胞、博唯佰泰、康乐卫士/辽宁成大等企业的11价、14价、15价和17价，乃至20价疫苗都在开发中了。
国内外也在尝试研发更加广谱的疫苗，吴克也在其中。博沃生物选择的方向是针对L2蛋白的疫苗。“如果研发成功，可以预防全部200多种HPV亚型。”吴克告诉虎嗅。
但是，这也是一条非常难的路。新疫苗真正能够用到人身上，还需要很多验证，需要大量的资金投入，这对于身处资本寒冬，又是尚未被验证过的新研发路线来说，是更大的挑战。
不能全盯着HPV疫苗
对于疫苗企业来说，HPV疫苗不是唯一的“救命稻草”。
“每一种病毒的预防疫苗，最多有两三家企业就足够了。”常荣山告诉虎嗅，数十家企业申报HPV疫苗临床实验严重浪费了宝贵的社会资源，行业人士深感其痛。
蜂拥而上的同质化研发最终的结果是同室操戈。“癌症预防这样的突破性创新领域，也在重蹈化药、大分子药的覆辙，令人唏嘘！”常荣山认为，这样的结果只能是获批的HPV疫苗企业没有正常的利润去搏击国际市场。惨痛的教训和以往的化学药、大分子药毫无二致。“国家药监局（NMPA）切实依照“药物临床试验非劣效设计指导原则杜绝同质化恶性竞争为时未晚。”
“一哄而上的HPV疫苗，对未来的中国创新药、癌症疫苗走向世界，都是恶莫大焉！”常荣山说。
中国受理的HPV疫苗相关专利数量位居全球第二位。
来自：《中国新药杂志》
作为每年在全球大卖上百亿美元的热门赛道，HPV疫苗，特别是得到验证VLPs路线，在中国确实卷疯了。参战的企业至少有15家——在中国企业入场前，全球主流的HPV疫苗企业只有默沙东和GSK。
中国疫苗企业正在改变这个逻辑，代价就是随着各家产品陆续上市，中国疫苗市场上的主要玩家从营收到市值，都来了场集体“跳水秀”。这背后是各家企业的高额投入打了水漂。
以万泰生物为例，仅今年前三个季度，这家公司就给HPV九价疫苗项目多投入了4000万元。如果这些钱投入到男性适应症开发领域，在前面已有多款产品即将获批的情况下，恐怕投入很难收回。如果是投到“女款”疫苗领域，也前途渺茫了。
可以看到，万泰生物二价疫苗的单剂价格已经从刚上市时的329元到344元，降到了86元。从业绩情况上看，今年前三季度该公司的收入已经下降了60%以上；扣非净利润的降幅达到97.55%，其中第三季度的降幅145.72%！
他们的竞争对手之一沃森生物，今年前三季度的净利润也减少了50%以上。
如果说首个打破进口垄断的产品还能喝到汤，纷至沓来的竞争者，就是连汤碗都打翻了。
然而在HPV疫苗之外，值得关注的影响人类健康的慢性感染病毒还有很多。
常荣山告诉虎嗅，除了HPV疫苗，在STD（性传播疾病）疫苗领域还有很多机会，比如：HSV-2（单纯疱疹病毒2型），“中国企业已经具有了研发潜力，比起HPV疫苗来说，成功的可能更大。”
作为广泛流行的慢病毒，除了影响成人的“性福”，HSV还会垂直感染新生儿，导致其患脑炎、癫痫，甚至死亡。全球超5亿人被感染，而且，该病毒还会增加HIV（艾滋病）感染的风险。
常荣山向虎嗅指出，疫苗是预防病毒、致病细菌等的唯一有效手段。天花、脊髓灰质炎被清除，就是依靠长时间、大规模接种（高接种率）疫苗。像HPV这样的老、慢、弱，致病、致癌病毒的疫苗研发，在没有新发传染病的空窗期中，一步一个脚印，研发仍有机会，急着挣快钱的路数不可取。
随着全球气候变暖、人类侵袭了自然界中微生物的自然领地，新发传染病的频率在逐渐增高，快速诊断、研发针对这些新病原的疫苗是重中之重，HPV、HSV疫苗，都在其中。“功夫都在平常中。”常荣山说。
病毒早在人类出现以前就存在，未来还将与人类相伴度过漫长的岁月。这也决定了，未来在民众对健康需求不断提升的基础上，新一代HPV疫苗等产品的市场还将继续爆发。同时，面对类似HPV这样“弱而难缠”的病毒，学会平静接受阳性结果，也是现代人的必修课之一。
